微量投与で食物摂取を開始した食物アレルギーハイリスクの4乳児例

にしむら小児科  西村 龍夫


 現在の学会の考えは、赤ちゃんの軽いアレルギーでも食べさせることは「免疫療法」にあたるために、倫理審査が必要であるとされてしまいます。そのために、この論文も学会誌への掲載してもらえませんでした。
 しかし、気軽に食べさせることができなければ、多くの開業医や市民病院等で食物負荷を行うことができません。アレルギーがあるのに、「自宅で食べさせて下さい」って言われても無理でしょう。結果として、食べさせる時期を逸してしまい、食物アレルギーを作るのです。ミックスパウダーや卵ボーロを使って、医療機関で気軽に食べさせてみることができれば、全国の母親が助かると思います。
 そこで、どうやって食べさせていけば良いのかの参考にするために、投稿した文をそのままネットで掲載します。症例報告ですが、こういった経過のお子さんは、従来の経過観察だと必ず食物アレルギーを残します。医療機関で指導を受けながら、少しずつ安全に食べさせることで食物アレルギーを防ぐことができます。ぜひ参考にして下さい。




抄録
 食物アレルギーのハイリスク児に対し、多種類の食物を混ぜた粉末によって微量の食物摂取を開始し、その後慎重に離乳食で摂取量を増やすことで経過を見た4乳児例を報告する。生後3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月で受診した3例は、初診時に既に感作が進んでおり、離乳食の開始前から食物アレルギーが強く疑われた。粉末による微量の食物摂取中は症状の出現はなく、その後離乳食による食物アレルゲンの増量中に軽度の食物アレルギー症状が出現したが、慎重に増量していくことでいずれも生後10ヵ月までに食物除去は不要となった。生後10ヵ月で受診した児は、前医で特異的IgE検査の結果から卵と小麦の完全除去を指示されていた。粉末による微量の食物摂取を開始し、続いて卵やうどんなどの摂取を続けた。小麦の増量中に食物アレルギー症状が出たものの、約3ヵ月で除去不要となった。乳児で食物アレルギーのハイリスク児に対し、微量投与から慎重に食物アレルゲン摂取を続けることで、重篤な食物アレルギーの発症を予防できる可能性がある。


はじめに
 わが国の食物アレルギー(food allergy:FA)の有症率は近年上昇傾向にあり、乳児で約5~10%、3歳までに食物アレルギー症状を認めた児は20%、医師の診断があった児は16.5%、何らかの食物を除去している児は9.7%にものぼる1)。原因食物の頻度は年齢により異なるが、乳幼児期には鶏卵、牛乳、小麦がほとんどを占める。即時型食物アレルギーの誘発症状は、大部分は皮膚症状であり、続いて呼吸器、粘膜、消化管症状であるが、中には重篤なアナフィラキシー症状をきたすこともあり、注意が必要とされている2)。
 特に乳児期にはFAの罹患率が高く、実臨床の場で離乳食の開始にリスクを感じることも多い。筆者を含む大阪小児科医会のグループが2014年に調査したデータでは、1歳児の約4人に1人が何らかの形で食物除去を行っていた3)。一方、過去の報告では、卵やピーナッツ、小麦は、乳児から食べさせることがFAの発症率を減少させることが疫学的に示されている4)5)6)。FAの発症リスクを減らすためには、アレルギーの原因となる食物をいかに離乳食で食べさせるかが重要になってきているといえる。しかし、どのような食物を、いつから、どの程度の量を食べさせるのが最適なのかについては、未だ十分な指針がないのが現状である。中には乳児期早期でも大量の食物抗原を投与することにより、強いアレルギー症状が出現した報告もあり7)、乳児への投与方法をどのように行うのかは議論のあるところである。
 当院では2014年から、FAの発症リスクが高いと考えられる児や、FAの発症後の乳児には食物アレルゲンを微量含んだ粉末(Mix Powder;以下MP)の1日1回摂取を開始し、外来での食物負荷を行いながら段階的に食物摂取量を増やしている。MPの成分を表1に示す。食物アレルゲンの少ないものから順にP1、P2、P3、P4としている。2016年には乳児湿疹で受診した児にMPを投与し1年以上を経過した84例中についての調査を行い、卵の除去は1例のみ(生卵)であり、その他にミルクや小麦、ピーナッツの除去が必要と答えた例はなかったことを報告した8)。2018年には初診時にTARCが10,000pg/mL以上であった乳児期発症の重症アトピー12例を対象とした経過調査を行い、MPから食物摂取を開始し離乳食指導まで行えた児は全員が食物アレルギーを回避していたのに対し、帰省により指導ができなかった児は調査時(3歳9ヵ月)に卵の完全除去を行っていたことを報告した9)。なお、MPの各食物の含有量は、Talorらがまとめた重症の食物アレルギー児に対する負荷試験での誘発最小量の報告10)を参考にしている。
 今回、MP摂取から食物摂取量を増やしていく過程で食物アレルギー症状が出現したが、その後も慎重に増量していくことで完全除去に至った4例について報告する。報告中の特異的IgEは株式会社ファルコバイオシステムズに依頼したCAPシングルアレルゲンで測定し、0.35UA/ml未満をクラス0、0.35-0.69UA/mlをクラス1、0.70-3.49UA/mlをクラス2、3.50-17.49UA/mlをクラス3、17.50-49.99UA/mlをクラス4、50.00-99.99UA/mlをクラス5、100.00 UA/ml以上をクラス6と判定した。

症例1(図1)
 月齢:生後4ヵ月 女児 完全母乳栄養児
 主訴:全身の湿疹
 家族歴:父親がアトピー性皮膚炎(atopic dermatitis:AD)と気管支喘息(bronchial asthma:BA)、FA(ソバ、ピーナッツ)あり。
 現病歴:生後1ヵ月より湿疹あり、近医で軟膏処方されていた。生後4ヵ月での血液検査で複数の食物抗原の特異的IgE上昇を指摘されたため、食べさせることを目的に当院受診。なお、自宅で父親がパン屋を経営している。
 来院時検査所見:Th2ケモカイン(thymus and activation-regulated chemokine;TARC) 44,940 pg/ml、総IgE 32 IU/ml、好酸球数 744 /µl
特異的IgEクラス 卵白 3、オボムコイド 2、、ミルク 0、小麦 0、ピーナッツ 0
皮膚培養:黄色ブドウ球菌(MSSA)検出
 身体所見:全身の紅斑を伴う湿疹あり、発育は正常だが、痒みで眠れない。



 経過:皮膚はストロングクラスのステロイドの連日塗布5日間の後、プロアクティブ療法を行った。治療開始3日目に皮膚所見の改善を見てからMPでの食物摂取を開始。P1を2週間、P2を2週間、P3を2週間摂取後に生後6ヵ月からゆで卵の白身、卵ボーロ(岩本製菓 五連ボーロ®)、ピーナッツクリーム、うどんで離乳食を開始した。生後7ヵ月でヨーグルトをスプーンで食べさせた後に顔面の発赤が出現した。小麦はうどんの増量中、生後7ヵ月でパン1.5gを食べさせたところ、体幹に軽度のじんましんが出現した。いずれも重篤な症状ではないため、少量の摂取を続けたところ、数日で症状は消失した。生後10ヵ月までに、うどんとパンは月齢相当に食べることができており、粉ミルクの代わりにヨーグルトの30g負荷を行い、症状が出ないことを確認した。本調査時には2歳であるが、食物除去は行っておらず、皮膚は軽度の乾燥肌のみで継続的な治療は不要である。喘鳴は感冒時に1度出現したが、近医を受診して改善している。

症例2(図2)
 月齢:生後3ヵ月 女児 完全母乳栄養児
 主訴:全身の湿疹
 家族歴:母親がAD、4歳の兄もAD、FA(牛乳とピーナッツアレルギー)で大学病院通院
 現病歴:生後2ヵ月より湿疹があった。ステロイド軟膏を使いたくないということで、湿疹の治療は行わず、食物アレルギーを防ぐ目的で当院を受診した。
 来院時検査所見:TARC 12,384 pg/ml、総IgE 36 IU/ml、好酸球数 1,639/µl
特異的IgEクラス 卵白 2、オボムコイド 3、ミルク 0、小麦 0、ピーナッツ 0
皮膚培養 黄色ブドウ球菌(MSSA)検出
 身体所見:全身の紅斑と滲出液を伴う湿疹あり。



 経過:ステロイド軟膏やワセリンの使用について保護者の承諾が得られないため、皮膚はそのまま経過観察せざるを得なかった。早期から皮膚感作が進んでいくと予想されたため、生後3ヵ月からMPによる食物摂取を開始し、P1を4週間、P2を2週間、その後P3を生後7ヵ月まで8週間摂取した。
生後5ヵ月時点の血液データを下記に示す。
TARC 10,335 pg/ml、総IgE 523 IU/ml、好酸球数 2,985/µl
特異的IgEクラス 卵白 4、オボムコイド 5、ミルク 3、小麦 4、ピーナッツ 3
P3での食物摂取を行いながら、生後6ヵ月から離乳食を開始した。最初は加熱卵白0.3g、うどん1g、粉ミルク2ml、ピーナッツバター耳かき1杯で開始し、徐々に摂取量を増していった。うどんの摂取で軽度のじんましんが出現したが、同量の投与を続けることで症状は消失した。しかし、生後7ヵ月で約4gのパンを食べさせるとおう吐が出現。再投与も同じ症状が出たため、小麦アレルギーによる消化管症状と診断。パンの摂取量を1.5gに減らし、2週間毎の外来受診で増量していった。その他の食材も、そばは外来で10cm食べて症状がなく、ピーナッツはスプーン半分まで増量後も症状が出ないため、食べられるだけとした。生後10ヵ月までにパンは10gまで増量、皮膚所見も改善してきた。年齢相当の食物を食べることが出来ていると判断し、自宅が他県で遠方であったこともあり、以後は家庭で様々な食材を試すように指導した。現在、1歳11ヵ月であるが、食物除去は不要である。皮膚はまれに軽度のじんましんが出現するが、湿疹はなく、アトピー性皮膚炎としての治療は受けていない。喘鳴の出現もない。

症例3
 月齢:生後5ヵ月 女児 完全母乳栄養児
 主訴:全身の湿疹
 家族歴:父親がAD
 現病歴:生後1ヵ月より湿疹あり、近医で軟膏処方されていたがコントロール不良であった。痒みで眠れず、血液検査でアレルギーを指摘されたため、食べさせることを目的に当院受診。
 検査所見:TARC 16,487 pg/ml、総IgE 2,708 IU/ml 好酸球数 5,860 /µl
特異的IgEクラス 卵白 6、オボムコイド 6、、ミルク 5、小麦 6、ピーナッツ 2、大豆 4
皮膚培養 黄色ブドウ球菌(MSSA)検出、鼻汁培養 黄色ブドウ球菌(MSSA)検出
 身体所見:全身に浸出液を伴う紅斑あり。診察中も痒みで全身を掻きつづけている。




 経過:皮膚所見が極めて悪く、ベリーストロングのステロイド軟膏の連日塗布を開始。1週間後(生後6ヵ月)からP1を2週間、続いてP2、P3を2週間投与した。スキンケアはストロングのステロイド軟膏によるプロアクティブ療法とした。
 生後7ヵ月から、P4投与を行い、症状が出ないのを確認しながら同時に離乳食を開始した。この時点での血液データを下記に示す。
検査所見:TARC 2,713 pg/ml、総IgE 1,711 IU/ml、好酸球数 52 /µl
特異的IgEクラス 卵白 5、オボムコイド 6、、ミルク 4、小麦 5、ω-5グリアジン 3、ピーナッツ 3、
卵ボーロ1個、うどん、ヨーグルト、ピーナッツバターで食物摂取を開始した。ヨーグルトをスプーン半分量与えると顔面にじんましんが出現したが、症状は軽度であったために同量の摂取を継続し、約1週間で症状は出なくなった。
生後8ヵ月で卵ボーロ6個、粉ミルク10ml、うどん 3.5g、パン 1g、の食物負荷を行ったが、反応はなかった。その後も増量を続け、生後10ヵ月までにヨーグルトは好きなだけ、パンやうどんなどの小麦も制限なしで食べることができるようになっていた。卵は特異的IgE値が高かったため、炒り卵(1/4個)の外来負荷を行い、症状が出ないことを確認した。この時点ですでにほとんどの食物を食べることが出来ていたため、今後もFAのリスクは低いと考え、自宅が遠方のことを考慮し家庭で様々なものを食べさせるように指導して遠隔診療でのフォローとした。調査時は1歳2ヵ月であるが、皮膚はやや乾燥しているが継続的な治療は必要としていない。食物除去は不要で、喘鳴もない。

症例4
 月齢:生後10ヵ月 女児
 主訴:食物アレルギー
 家族歴:父親がAD 母親がBA
 現病歴:生後1ヵ月より湿疹あり、出産した病院で治療を受け、定期的に血液検査を受けていた。卵と小麦の特異的IgEが高いため食物除去を指示され、他の離乳食もほとんど進んでいなかった。当院に併設する小規模認可保育所に入所することになったため、食べさせることを目的に来院。
 検査所見:TARC 1,537 pg/ml、総IgE 350 IU/ml 好酸球数 800 /µl
特異的IgEクラス 卵白 3、オボムコイド 3、小麦 4、ω-5グリアジン 3
 身体所見:身長66.3cm(-1.96SD)、体重6.0Kg(-2.78SD)、Kaup指数 13.6と発育不全を認める。皮膚は乾燥しているが湿疹はない。



 経過: 来院時からP1による食物摂取を開始し、P2、P3をそれぞれ2週間摂取した後に、P3を2包ずつ食べさせるように指示し、同時に加熱卵白、卵ボーロ、うどんによる食物摂取を開始した。小麦の増量中に全身じんましんと軽度の喘鳴、咳嗽が2度出現し、併設する小児科クリニックで処置を行い、数時間で症状は軽減した。最初のエピソードは後に発熱し、突発性発疹症であった。次のエピソードは直後におう吐が頻繁になり、最終的にノロウイルス感染症と診断した。いずれも治癒後には同じ量を食べさせても症状は出なかったため、感染症の初期で一過性に閾値が低まっていたために症状が顕在化したものと判断した。食物摂取を初めて約3ヵ月で卵半分の炒り卵、6枚切り食パン1/4枚を食べさせて症状が出ないのを確認し、年齢相当の普通食の摂取が可能になったと判断し保育所での除去を中止した。調査時には4歳であるが、食物除去は不要である。皮膚は軽度の乾燥があるが、痒みの出るときに軟膏塗ることでコントロールできている。喘鳴はない。成長のキャッチアップも見られており、身長103m(0.87SD)、体重15.8Kg(0.16SD)、Kaup指数 14.9である。


考案
 FAの診断のゴールデンスタンダードは「特定の食物の摂取後に症状が誘発されること」である。しかし、様々な食物を食べる前の乳児期にFAを確実に診断することは難しい。近年、皮膚による食物感作の考え方が一般的になり、皮膚炎の強い乳児でFAが多くなるメカニズムが解明されつつある11)。実際に、湿疹のひどい児で血液検査を行えば様々な食物に対しての特異的IgEが上昇しており、感作が進んでいることがよく経験される。しかし、こういった検査結果は、対象となった児がその食品のアレルギーを有するリスクを示すのみで、真にFAであるかは食べさせてみないと分からない。また、皮膚炎のコントロールの悪い児では複数の食物で感作が進んでいることがあり、その中でどの食物がFA症状を惹起するかを正確に予測するのは困難である。
 今回、MPで食物摂取を開始し、食物アレルゲンの増量途中で症状が顕在化し、食物アレルギーと診断したFAハイリスク児の4例を報告した。
 症例1はTARCが極度に高かったために、早期からMPを用いで食物の摂取を行った。ミルクと小麦で軽度の症状が出たが、その後も慎重に食べさせ続けることで症状が出なくなった。自宅でパン屋を経営しており、小麦や牛乳抗原が多い環境が食物アレルギーの発症の原因と考えた。
 症例2はステロイド忌避の患者である。皮膚炎のコントロールは極めて悪く、生後3ヵ月時点ですでに食物感作が進み、生後5ヵ月で血液検査を再検すると、さらに強く感作されていた。MPによる食物の微量摂取を開始し、外来で食物負荷試験を行いながら摂取量を増やしていくことができた。成長と共に湿疹も改善したが、皮膚所見に関して食物の摂取がどのように関与したのかは不明である。自然に改善した可能性が高いと考えている。
 症例3は生後5ヵ月の初診時から極めて多くの食物に感作が進んでいた例である。卵、ミルク、小麦、ピーナッツの特異的IgEが高値であったが、ひとつずつ食物負荷を行って離乳食を食べさせるのは現実的ではない。そこで、MPでの微量の食物摂取を開始した。最初のミルク摂取(ヨーグルトスプーン半分)でじんましんが出現したが、その後も同量の投与を続けると症状は早期に消失した。
 症例4は前医での指示で、血液検査を根拠に厳密な除去が続けられていた。実際に食物抗原の増量中に症状が出たが、MPから開始し慎重に離乳食を進め、約3ヵ月間で完全解除となった。
 FAのハイリスクの乳児で、様々な離乳食を食べさせることは決して容易ではない。特に多種類の食物アレルゲンに感作が進んでいる場合、ひとつひとつを食物負荷しながら離乳を進めていくのは手間と時間がかかり過ぎるため、保護者の負担が大きいことも問題である。単に家庭で徐々に食べさせるように指導した場合、通常の離乳食として食物アレルゲンを与えてしまえば、いきなり多量の抗原が入り強い症状を出してしまう可能性がある。また、アレルギーを起こさない程度の食物量を摂取することが必要であっても、食材の種類や調理法によって抗原性は変化するため、一定量を食べさせることは困難である。
MPで食物摂取を開始することは、感作が進まない早期から食べさせることができること、確実に一定量を食べさせることができること、多種類の食物アレルゲンに対して耐性獲得が期待できるため手間がかからず,保護者の負担が少ないこと、少量から開始できるので,既に感作が進んだ例,強い症状が出た例にも食べさせやすいこと、摂取量の調節も容易であることなど、様々な利点がある。MPに含まれる食物抗原の種類や量、食べさせる方法など、まだまだ様々な課題が山積しているが、乳児期から食べさせることが重要であると考えられるなら、FAの予防や治療に対して有用なツールではないかと考えられる。
結論
 MPによる食物抗原の微量の食物摂取で開始し、離乳食で食物負荷を進め、増量途中で症状が出てFAの発症と考えられた乳児の4例を報告した。いずれも軽度の症状であり、食物摂取を続けることにより早期に症状は消失し、最終的には除去不要となった。以後のアレルギー予後も良好であった。

文献
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